血药浓度：熟悉而又陌生的话题
男，40岁，精神分裂症患者，利培酮长效针剂+口服利培酮治疗。患者于社区门诊接受第二针50mg治疗时，精神科医生指导其在第二针注射1周后停用口服利培酮，这也是该药的推荐治疗方案。
停用口服利培酮仅仅3天，患者开始害怕与前妻共同生活的儿子已被绑架，他之所以得到这一结论，是基于他自认为能听到的从轿车里传来的FBI及CIA的广播。患者试图与家人就这一情况进行沟通，并最终报警。其家人察觉到异常，遂将患者送往最近的精神科急诊，并收治入院。
入院时，患者利培酮+9-羟利培酮的血药浓度仅为10.4ng/ml，这一数字仅为神经精神药理学及药物精神病学工作组（AGNP）指南所推荐的治疗浓度下限（20ng/ml）的一半。
若在停用口服利培酮之前检测血药浓度，能否避免本次复发及再入院？
自从1954年氯丙嗪被引入精神分裂症治疗以来，抗精神病药主要通过阻断多巴胺D2受体发挥抗精神病效应。在过去60年内，有超过50种药物被用于精神分裂症的临床治疗实践，而每种药物均拥有自己独特的推荐剂量、药物相互作用及不良反应。
管理这样一个庞大且复杂的弹药库显然颇具挑战性，然而，大部分精神科医生仍主要依靠临床观察及患者的自我报告监测抗精神病药的疗效及安全性，而不借助更为客观的测定方法。另一方面，尽管治疗依从性被作为预防精神分裂症复发的首要因素而被反复提及，但医生仍常规依靠面诊时所获取的信息对这一指标加以判断，而非直接的实验室测定。
基于上述原因，血药浓度监测（TDM）可在精神分裂症患者的管理中拥有用武之地。事实上，尽管TDM已在精神科的某些领域得到常规应用，尤其是在使用心境稳定剂和三环类抗抑郁药时，该手段针对抗精神病药的应用仍不多。在9月的《临床精神医学杂志》中，Leonardo V. Lopez博士及John M. Kane博士回顾了有关监测精神分裂症患者抗精神病药血药浓度的现有数据及专家共识，包括第一代抗精神病药（FGAs）、第二代抗精神病药（SGAs），以及有必要单独讨论的氯氮平，旨在为临床医师提供简明清晰的指导。以下为内容要点。
尽管在过去20年内，各种新型的抗精神病药不断涌现出来，但FGAs仍在某些患者群体中拥有一席之地，例如需要考虑治疗费用及精神病性激越的患者。然而，这些药物疗效的发挥往往受制于两个因素：药物不依从，以及剂量相关副作用，包括锥体外系反应（EPS）。
鉴于TDM对上述两个因素均有帮助，此手段似乎尤其适用于使用FGAs的患者。2011年的AGNP共识指南中，专家针对FGAs中的氟哌啶醇、氟奋乃静及奋乃静给出了最高级别的推荐，强烈建议监测血药浓度：
★ 氟哌啶醇：证据显示，氟哌啶醇血药浓度高于10ng/ml时疗效即有所减弱，高于15ng/ml时与更多的不良反应相关，尤其是高催乳素血症。AGNP推荐氟哌啶醇的血药浓度范围为1-10ng/ml，但对于那些从口服剂型换为针剂，以及同时使用影响CYP2D6代谢的抗抑郁药（如氟西汀、帕罗西汀及度洛西汀）的患者而言，维持在这一治疗窗内并不容易。
★ 氟奋乃静：与氟哌啶醇情况类似，推荐血药浓度范围为1-10ng/ml。
★ 奋乃静：FGAs中，奋乃静发生EPS的风险相对较低。该药最为有效的血药浓度范围为0.6-2.4ng/ml；血药浓度在5ng/ml以下时，EPS较少发生。
SGAs是目前使用最广的一类抗精神病药。尽管如此，临床工作中针对此类药物的TDM并不常用。AGNP共识指南给予奥氮平及利培酮最高级别的推荐，并给予喹硫平及阿立哌唑第二级别的推荐：
★ 利培酮：所有SGAs中，支持利培酮血药浓度与临床应答相关性的证据最为充分。AGNP推荐，利培酮与其活性代谢产物9-羟利培酮的总血药浓度范围维持在20-60ng/ml；血药浓度高于120ng/ml与帕金森症状及催乳素升高的发生相关。
★ 奥氮平：AGNP的推荐血药浓度范围为20-80ng/ml。至少有1项研究显示，奥氮平血药浓度高于23ng/ml与临床应答相关。值得一提的是，奥氮平的血药浓度同时受到患者吸烟习惯的影响：吸烟对CYP1A2具有诱导作用。因此，在剂量不变的情况下，包括吸烟在内的此类习惯的改变可能带来临床转归的改变。
此外，喹硫平的推荐血药浓度范围为100-500ng/ml，阿立哌唑为150–500ng/ml。这两种药物的TDM推荐级别不及利培酮和奥氮平，但也有研究显示，喹硫平和阿立哌唑的血药浓度可预测临床应答，而常规TDM也可以检测到治疗不依从的情况，并有助于及时进行临床干预及预防复发。
氯氮平是唯一一种获FDA批准治疗难治性精神分裂症的药物，但其特发及剂量依赖性的严重副作用限制了该药的临床应用。鉴于使用氯氮平的患者病情往往较为严重，且服用该药时存在惊厥风险，尤其是在剂量较高或剧烈变化时，针对氯氮平血药浓度的监测尤为重要。AGNP同样针对氯氮平给出了最高剂量的TDM推荐，血药浓度范围为350-600ng/ml。事实上，350ng/ml这一临界值是精神药理学领域针对TDM最为确凿可靠的发现，而高于600ng/ml一般可升高惊厥风险，大于1000ng/ml一定升高这一风险。
另外，吸烟可降低氯氮平血药浓度的事实已为人所熟知，其机制仍然是诱导CYP1A2。治疗的不同时段，患者的血药浓度可能发生显著变化，尤其是从门诊转为住院治疗时。鉴于由于粒细胞缺乏的风险，血液检测已成为氯氮平管理中的一部分，在此基础上添加氯氮平血药浓度监测应成为主流。
尽管已有大量证据及专家共识支持这一应用，但针对抗精神病药进行血药浓度监测在临床实践中仍不多见。对于氟哌啶醇、氟奋乃静、奋乃静、利培酮、奥氮平及氯氮平而言，血药浓度监测可提供关于治疗依从性、临床应答可能及潜在副作用发生或减少的有价值的信息。尽管常规监测对于一些病情稳定及无副作用的患者而言并非必需，但在制定一些重大的临床决策，包括由于疗效欠佳而加量或换药，或停用长效针剂基础上的口服药物时，血药浓度监测应起到提示作用。潜在的治疗不依从或治疗过程中出现的不良反应（TEAE）同样可以经由血药浓度监测加以澄清。作者建议，在使用上述药物时监测血药浓度。需要指出的是，血药浓度监测应在其稳定的状态下进行，至少是启动治疗或更换剂量4个半衰期之后。
尽管目前，此类技术手段尚未覆盖所有的临床环境，然而随着需求的增加，这一手段也将相应推广至更多的诊疗机构。所谓地上本没有路，走的人多了，也便成了路。
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